Ionis Pharmaceuticals는 2015 년 후반에 huntingtin-lowering drug (때로는 '유전자 침묵 약물'이라고도 함) 을 처음으로 시험하기 시작했습니다. 이 후 중요 업데이트로 회사는 두 가지 중요한 이정표를 발표했습니다. 이 임상 시험의 환자군은 현재 완전히 모집되었으며 '오픈 라벨 확장연구'도 현재 시험참가자들 중 자원자들을 위해 활성화 될 예정입니다. 아무것도 보장되지는 않았지만 이 중요한 프로그램의 미래를 잘 보여줍니다.

# 헌팅틴 낮추기에 대한 간단한 요약

헌팅턴병의 원인을 '제거하는' 아이디어는 1993 년에 HD 유전자가 발견되었을 때 연구자들의 머리 속에 떠오른 첫 번째 생각 중 하나였습니다.

이전에 '유전자 사일런싱 (gene silencing)' 약물이라도 불렸던 헌팅틴 (Huntingtin)을 낮추는 약은 헌팅틴 유전자에서 '메시지 물질'을 삭제하도록 세포에 지시함으로써 돌연변이 헌팅틴 수준을 감소시킵니다.

이를 달성하기 위한 첫 번째 주요 진전은 10년 전에 있었습니다. 여럿의 마우스 연구에서 유전자의 활성화수준을 감소시키는데 성공했다고 보고되었습니다. 그렇게 하면 유전자를 바탕으로 만들어지는 단백질들의 수준이 낮아집니다- 돌연변이 huntingtin와 같은. 각각의 경우에 huntingtin 을 낮추면 HD 마우스에서 이 질병의 증상이 개선되었습니다.

이 헌팅턴을 낮추는 약물은 모두 '메신저를 쏘는' 비슷한 방식으로 작용합니다. 유전자는 단백질의 제조법이지만 유전자와 단백질 중간에 본질적으로 유전자의 작업용 사본인 화학적 메신저가 만들어집니다. 이 메신저를 제거하면 생산 라인이 끊어지므로 단백질이 적게 생성됩니다.

헌팅틴 (Huntingtin)을 낮추는 약물은 우리 유전자를 구성하는 DNA와 비슷한 분자로 만들어집니다. 이러한 종류의 화학 물질은 유전적 '문자'의 순서가 적절하게 일치하는 경우 강하게 붙는 특별한 능력을 가지고 있습니다. 약물 제조자는 다른 메신저가 아닌 헌팅틴 유전자 분자에만 고정되는 서열을 가진 “디자이너 물질”을 만들 수 있습니다.

세포는 메신저에 약물 분자가 붙어 있다는 것을 알게 되면 비정상적인 일이 일어났음을 인식하고 메시지 분자를 삭제함으로써 반응합니다. 결국 이것은 단백질 수준을 낮춥니다.

약물 분자 자체는 여러 가지 형태로 존재합니다. 일부는 RNA (메신저가 만들어지는 물건)로 만들어지고 다른 것들은 DNA (우리의 유전자가 만들어지는 것)로 만들어집니다.

용어에 대한 간단한 소개. HDBuzz를 포함한 많은 사람들이 이를 유전자 침묵 (gene silencing) 약물로 언급했습니다. 즉 우리가 유전자를 완전히 없애려함을 나타내는데 이것은 실제로 가능하지 않거나 바람직하지 않을 수 있습니다. 그래서 점점 더 'huntingtin을 낮추는' 약이라고 부르게 되었습니다. 그래도 우리는 더 잘 알려져 있는 '유전자 침묵'이라는 용어를 수시로 사용할 것 인데 이것은 사람들이 google을 통해 최신 기사를 찾을 수 있도록 하기 위해서입니다.

# 현재 진행되는 임상시험

그들이 십 년 전에 HD에 대한 연구를 시작했을 당시, 캘리포니아에 기반을 둔 이 회사는 Isis Pharmaceuticals라고 불렸습니다. 2015 년 이래로 이오니스 (Ionis)라고 불렸습니다.

이오니스가 만든 약물은 “안티센스 올리고 뉴클레오타이드” 또는 ASO입니다. 즉, 화학적으로 변형 된 DNA의 단일 가닥이며, 헌팅틴 유전자 메시지물질에 부착하도록 고안된 것입니다.

신약은 두 가지 이름을 사용합니다. 처음에는 ISIS-443139로 불렸지만 최근에는 IONIS-HTTRx 또는 HTTRx (huntingtin 유전자에 사용되는 과학자 약어)와 Rx (제약 업계에서 치료 또는 처방을 의미하는 기호의 조합)가 사용되었습니다. . 

"개방형 라벨 확장 연구는 현재 임상시험에 속한 자원자들에 한해서 실행될 것입니다.“

(재미있는 사실 : 'Rx'의 기원은 알 수 없지만 라틴어 단어 인 '레시피-요리법'에서 유래했을 가능성도 있습니다).

런던 대학 (University College London)의 사라 타브 리지 (Sarah Tabrizi) 교수와 공동으로 진행된 이오니스 (Ionis)의 임상 시험은 인간에서 표적화된 헌팅턴 (huntingtin)을 낮추는 약을 테스트한 첫 번째 시도였습니다. 다른 신약들의 1상 임상 시험의 경우와 마찬가지로 이 임상 시험의 주요 초점은 안전성입니다.

뇌에 도달하려면 얇은 바늘을 사용하여 HTTRx와 같은 ASO 약물을 척수액에 주사해야합니다. 이것을 척수강 내 주사라고합니다. 이것은 끔찍하게 들릴지 모르지만, 암과 같은 다른 질병상태에서 뇌를 치료하기 위해 일반적으로 사용되는 방법입니다. 밀접하게 관련된 절차 - 요추 천자 또는 척수-도 널리 사용되며 헌팅턴 환자의 가족들 중 수백 명의 자원 봉사자가 HD 연구를 돕기 위해 귀중한 척수액을 기증하는 이러한 절차를 거쳤습니다.

현재의 HTTRx 안전성 시험에는 헌팅턴 병의 초기 증상을 가진 환자가 포함됩니다. 광범위한 임상 평가 후, 각 지원자는 월간 간격으로 약 4 회 주사를 맞은 다음 최종 척추액 수집을 받습니다.

이 실험에는 플라시보 그룹이 사용되어 주사 과정과 같이 시험에 참가하는 것으로부터 받는 효과와 진정한 약물 효과를 구분할 수 있습니다. 이 시험은 용량 확대 설계를 사용합니다. 처음에는 매우 적은 양이 투여되었고 이후 참가자들에겐 더 많은 양을 투여했습니다.

시험이 시작된 이래 처음으로 공식 업데이트된 Ionis의 보도 자료는 조심스럽게 낙관적인 소식을 전합니다. 여기에는 두 가지 중요한 발표가 포함되어 있습니다. 첫째, 현재 임상시험 모집이 완료되었습니다. 둘째, 회사는 현재 시험에 대한 공개 라벨 확장연구를 시작합니다.

모집 완료는 모든 재판에서 중요한 이정표이지만, 이 경우 특히 중요합니다. 본 연구는 여러개의 “첫번째” 시도를 합니다- HD에 대한 첫 ASO 신약, 처음으로 척수강내 주사주입이고, 각 투여량의 증가가 더 큰 효과를 줄 수 있다는 희망과 동시에 원치 않은 효과에 대한 더 큰 위험도 의미했다.

이와 같은 시험을 통해 전문가들이 독립적으로 형성한 위원회는 모든 안전 데이터를 정기적으로 검토하여 위험하거나나 해로운 징후를 찾습니다. 재판이 완전히 모집되었으며 최종 환자가 절차를 밟고 있다는 소식은 가장 높은 복용량 일지라도 약물의 안전성이 좋아 보인다는 것을 의미합니다. 어떤 약이 환자들에게 가기 전에 아무리 철저한 안전성 테스트를 거친다고 하여도 원하지 않는 결과를 낳을 수 있으므로, 이 단계에서 들을 수 있는 가장 좋은 소식이라고 할 수 있습니다.

보도 자료의 말 : " 1 상 / 2 상 임상 연구가 완료된 코호트에서 보여지는 IONIS-HTTRx의 안전성 및 내약성 프로필은 이 약이 발전되고 있다는 것을 보여줍니다.".

신약 개발은 릴레이 경주와 같습니다. 단계적으로 진행되며 각 단계는 다음 단계를 시작하기 위해 성공적으로 완료되어야 합니다. 이 발표는 HTTRx가 헌팅턴병을 늦출 수 있을지 여부를 테스트하는 효능 시험인 다음 단계가 임박했다는 좋은 신호입니다.

모집이 완료되었으므로 Ionis는 이제 시험의 완료와 그 결과를 처음으로 발표할 순서를 남겨두고 있습니다. "탑 라인 결과"는 2017 년 말경에 나올 것으로 예상됩니다. 경험상 이와 같은 시험 결과는 한꺼번에 나오지 않을 수도 있습니다. 안전성 데이터가 먼저 나올 수도 있겠지만, HTTRx 치료 후 척수액내 hunttingtin 단백질 수준이 낮아지는 지에 대한 정보 ('바이오 마커'결과)가 실현되는 데에는 조금 더 시간이 걸릴 수 있습니다.

# 공개 라벨 확장연구

현재 HTTRx 시험은 맹목적인 디자인을 가지고 있습니다. 일부 자원자는 활성 약물을 포함하지 않은 4 회의 주사를 받았으며 환자나 시험 담당자는 약물이나 위약을 누가 투여 받았는지 알지 못했습니다.

오픈 라벨 연장 시험 (OLE)에서는 시험참여자들 중 자원자들이 추가 복용을 요청 받았고, 모든이들이 blinded 테스트상 안전했던 가장 높은 복용량의 활성 약을 복용합니다.

이오니스 (Ionis)는 이전에 안전 시험에서 얻어진 결과가 좋으면 공개 라벨 확장시험을 구현할 수 있다고 언급했었습니다. 이 짧은 발표에 대해 큰 의미를 부여하고 싶지는 않지만, OLE를 실행하는 것 자체가 시험 후원자에게는 저렴하지 않기 때문에 이 소식은 우리에게 HTTRx 프로그램 전체에 대한 긍정적인 측면을 보게 합니다.

개방형 라벨 확장 연구는 현재 연구시험에 속한 자원자들에게 수행됩니다. 즉, 영국, 캐나다 및 독일의 동일한 연구 센터에서 운영 될 것입니다. OLE의 기간과 정확한 디자인은 아직 발표되지 않았지만 Ionis와 파트너 인 Roche가 다음 단계를 계획하는 데 사용할 수 있는 풍부한 정보를 만들어 낼 것입니다.

# 우리 영웅들에게 감사드립니다.

오픈 라벨 확장연구의 좋은 점은 원래 연구에 참여한 자원자들에게 활성 약물에 대한 접근성을 보장함으로써 보상한다는 것입니다. 우리는 특히 발표의 이러한 측면에 대해 기쁘게 생각합니다. 이번 임상 시험의 참가자들은 헌팅톤병 환자의 가족 구성원이었으며, 임상 시험 시작 전에 인간에게 한 번도 투여되지 않았던 약물로 척수 주사를 받으면서 상당한 시간을 소모하였습니다. 심지어 나중에 등록하는 사람들은 이전에 받은 양보다 더 많은 양을 투여 받았습니다.

결과가 어떻게 되던 이 자원자는 개인적인 위험을 감수했으며 대부분의 경우 그들 자신이 아닌 다른 사람들을 돕기 위해 참여하였습니다. 우리 사회는 이 영웅들에게 용기와 희생에 대한 감사의 빚을 지고 있습니다. #HDResearchHeroes 해시 태그를 사용하여 소셜 미디어에 경의를 표합시다.

# 향후 계획?

이오니스 (Ionis)는 "이 프로그램의 다음 단계는 IONIS-HTTRx를 이용한 돌연변이 헌팅틴 단백질 감소가 이 끔찍한 질병의 진행을 늦출 수 있는지 조사하기 위한 연구 일 것"이라고 말합니다.

공개 라벨 확장연구는 아마 몇 개월 이내에 시작될 예정입니다. 안전 시험에 참여한 자원 봉사자는 OLE 사이트에 등록 할 수 있는 방법 및 시기에 대한 정보를 연구기관으로부터 연락 받을 것 입니다. 한편 아직까지 blinded study 에 참여 중인 참가자는 오픈 라벨 확장연구로 넘어가기 전에 참여를 마쳐야 합니다.

안전성시험을 위한 blinded study에 참여하지 않았다면 공개 라벨 확장연구에도 등록 할 수 없습니다. 원래 시험에 참가한 것이 아닌 이상 연구기관에 연락하지 마십시오.

2017 년쯤이면 blinded study 결과에 대한 공식 발표를 기대할 수 있습니다. 첫 발표가 안정성에 대한 결과로 국한되어있는 경우에도 실망하지 마십시오. "안전하고 허용된다" 는 것은 이런 종류의 시험에서 HD 가족 구성원들이 들을 수 있는 최고의 소식입니다.

나중에 2018 년 초에 HTTRx가 척수액에서 헌팅틴 수준을 낮추는 지에 대한 여부와 같은 다른 안정성 실험에 대한 별도의 발표가 있을 수도 있습니다.

계획대로 잘 진행된다면 HTTRx가 질병의 진행을 늦출 지 여부를 판단하는 효능 시험에 대한 발표도 기대 할 수 있습니다. Roche는 이제 의약품 개발을 인수하고 자체 의사 결정 프로세스를 기반으로 한 임상 시험을 실행할 권리가 있습니다. 운이 좋다면 앞으로 몇 달 안에 그 소식을 들을 수 있을 것 입니다.

이오니스 (Ionis)는 연구를 마치면 이 프로그램의 다음 단계로서 IONIS-HTTRx로 돌연변이 헌팅틴 단백질을 감소시키는지 조사하기 위한 연구를 수행하는 것이라고 HD커뮤니티에 단독적으로 밝혔습니다. 그렇다면 이 끔찍한 질병의 진행을 늦출 수 있습니다. "

아직까지 다음 연구가 언제 시작될 지 전혀 알지 못하지만, 2018 년 말이나 2019 년 초반이 가장 강력한 추측입니다. 언제, 환자의 수, 국가 및 장소 등을 확신하기에는 너무 이르지만 Ionis에 의하면 "이 프로그램에 대한 향후 연구는 전 세계적으로 실시 될 것이며 미국의 연구 기관들이 포함될 것"이라고 말했습니다. 나머지 부분에 관해서는 HDBuzz에서 가장 먼저 전해들을 수 있을 것입니다.

HD에 영향을 받는 가족과 같은 이들에게 아무것도 원하는 만큼의 신속함으로 이루어질 수는 없습니다. 하지만 이 소식은 잠시 멈추고 기쁘게 받아들여져야 합니다. 헌팅턴수준을 낮추기 위해 지금까지 이루어진 연구에 대한 소식들은 모두 훌륭합니다.

본 한글 기사는 영어원문을 의역하여 번역된 것으로서 일부 내용은 추가설명이 포함되거나 생략된 부분이 있을 수 있습니다.