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huntington [작성일 : 2020-05-06 13:13:00 ]   
제목 헌팅턴병을 예방하는 유전적 딸꾹질

여러 개의 새로운 연구에서 헌팅턴병 유전자가 1993년에 발견된 이래로 헌팅턴병의 유전학에 관한 가장 중요한 새로운 사실이 무엇인지 확인했습니다. 전 세계의 적어도 2개의 연구 그룹이 동시에 HD 유전자의 작은 유전적 딸꾹질이 큰 영향을 미친다고 보고합니다 HD 증상에.


# CAG란 무엇이며 왜 우리가 그것에 관심을 가집니까?


헌팅턴병은 단일 유전자의 단일 돌연변이로 인해 발생합니다. HD와의 관계 때문에 과학자들은 공식적으로는 *HTT*라고 부르지만 일반적으로 **HD 유전자**라고 부릅니다. 모든 사람은 엄마와 아빠로부터 하나씩 물려받은 두 개의 HD 유전자 사본을 가지고 있습니다.


각 유전자는 단백질을 만드는 방법에 대한 일련의 지침인 조리법입니다. 우리의 유전자는 과학자들이 A, T, G, C로 축약하는 4개의 화학 문자를 사용하는 DNA 언어로 작성되었습니다. 세포를 확대하여 DNA를 보면 실제로 이 문자를 볼 수 없지만 도움이 됩니다. 과학자들은 유전자의 언어를 이해하고 해독합니다.


HD 유전자의 시작 부분에 매우 가까운 곳에 DNA 문자 **C-A-G**가 길고 반복적으로 뻗어 있습니다. HD가 없는 사람의 경우에도 이 순서가 평균 약 17번 반복됩니다.


# CAG 크기는 HD 발병에 중요합니다.


HD가 발병할 예정인 모든 사람의 DNA에 있는 이 CAG의 길이는 정상보다 깁니다. 평균적인 HD 환자는 44번 정도 반복되며 일부는 더 많이 반복합니다. 일반적으로 사람의 HD 유전자에서 더 많은 CAG가 발견될수록 HD 증상이 더 빨리 나타날 것으로 예상할 수 있지만 이는 개별 환자마다 많이 다릅니다.


매우 긴 CAG 반복은 이 효과의 명확한 예를 제공합니다. 매우 긴 반복(약 65회 이상)은 HD 또는 청소년 발병 헌팅턴병(JHD)의 매우 조기 발병을 유발하는 경향이 있습니다.


아주 최근에 두 개의 개별 연구 그룹이 이러한 CAG 반복에 대해 동일한 놀라운 발견을 발표했습니다. 그들의 발견을 설명하기 전에 잡초에 대해 조금 알아야 합니다.


# CAG와 글루타민


가장 먼저 이해해야 할 것은 DNA의 단백질 제조 지침이 매우 특정한 방식으로 작동한다는 것입니다. DNA는 A, C, G, T의 4글자 알파벳을 가지고 있습니다. 반면에 단백질은 **아미노산**이라는 빌딩 블록의 긴 문자열로 만들어집니다. 선택할 수 있는 **20개의** 다른 아미노산이 있습니다. 예를 들어 순서에 관계없이 끈에 하나씩 꿰어질 수 있는 20개의 다른 모양의 구슬이 있습니다.


유전자 알파벳의 4개 문자에서 단백질 생성 세계에서 선택할 수 있는 20개 아미노산을 얻기 위해 우리 세포는 DNA가 3개의 문자 덩어리로 해석된다는 규칙을 가지고 있습니다. 예를 들어 C 자체는 아무 의미가 없으며 CA도 마찬가지입니다. 그러나 CAG는 생성되는 단백질에 **글루타민**이라는 빌딩 블록을 추가하라는 지시입니다.


이 모든 이유로 인해 HD 유전자에 있는 CAG 반복 수와 **헌팅틴**이라고 하는 결과 단백질의 글루타민 수 사이에는 직접적인 상관 관계가 있습니다. HD 영향을 받는 부모로부터 42개의 CAG 반복을 상속받은 사람은 42개의 순차적 글루타민으로 HD 단백질을 만들어야 합니다. 우리는 이것이 더 큰 CAG 반복이 HD 증상이 더 일찍 나타나는 이유라고 생각합니다. 유전자에 더 많은 CAG가 있다는 것은 단백질에 더 많은 글루타민이 있다는 것을 의미합니다. 정확히 어떻게 되는지 모르지만 이것은 분명한 것 같습니다.


좋아요, 충분히 쉽습니다. DNA는 단백질을 만들기 위해 한 번에 세 글자로 해석됩니다. 유전자의 각 CAG는 하나의 글루타민이 단백질에 추가되도록 합니다. 그리고 더 많은 글루타민은 나쁘다!


# 하지만 잠깐, 점점 이상해진다!


이와 같이 한 번에 세 글자의 DNA를 읽는 것은 걸림돌이 됩니다. 우리가 필요로 하는 것보다 더 많은 세 글자 조합이 있습니다. 실제로 64가지 조합이 있지만 아미노산은 20가지뿐입니다.


따라서 많은 아미노산에는 **여러*** 3글자의 유전 코드가 있어 성장하는 단백질에 동일한 코드가 추가됩니다. HD의 중요한 아미노산인 글루타민의 경우 CAG는 글루타민에 해당하는 가장 유명한 세 글자 시퀀스이지만 CA**A**는 정확히 동일한 일을 하며 글루타민을 추가하라는 명령으로 CAG와 동일하게 작동합니다. 단백질에.


면밀한 조사에서 대다수의 사람들에게서 CAA와 CAG **둘 다**가 HD 유전자에서 밀접하게 발생한다는 사실이 밝혀졌기 때문에 이것은 중요합니다. 우리가 흔히 HD 유전자의 "CAG 관"이라고 부르는 것은 일반적으로 단일 "CAA" 중단도 포함합니다. CAG와 CAA는 모두 글루타민에 해당하기 때문에 이것은 특별히 중요해 보이지 않았고 지금까지 연구자들은 이 작은 세부 사항에 많은 관심을 기울이지 않았습니다.


다른지 확인이 필요합니다. 이 CAG 책자에서 CAA 중단을 찾을 수 있습니까?


CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG- CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAA-CAG.


# CAG 크기의 유전자 검사


HD 가족 구성원이 HD 발병 여부를 결정하기 위해 유전자 검사를 받을 때 실험실에서는 **CAG 크기**라고 부르는 것을 측정합니다. 그러나 테스트가 수행되는 방식의 기이함을 통해 실제로 이러한 작은 CAG 중단을 포착할 수 없습니다.


검사가 실제로 유전 정보를 직접 읽지 않기 때문입니다. 대신, CAG 관을 *포함하는* DNA 스트레치의 **길이**가 정확하게 측정됩니다. 이는 CAG 트랙의 크기를 알려줍니다. 그러나 결정적으로, 종료 직전에 CAA 중단이 포함되어 있는지 **아닙니다**.


지금까지 우리는 이것에 대해 걱정할 이유가 없었지만 새로운 발견은 우리가 아마도 이 지역의 실제 순서에 주의를 기울여야 한다는 것을 시사합니다.


# 새로운 발견 - GEM-HD


아주 최근에 전 세계 여러 그룹에서 매우 놀라운 사실을 관찰했습니다. 첫째, GEM-HD 컨소시엄 - [이전에 HDBuzz에서 다루었음](/200) - HD 환자의 유전적 차이가 증상 발병 또는 진행에 기여하는 것을 이해하는 데 관심이 있는 연구원 팀입니다.


GEM-HD 팀의 새로운 간행물은 ENROLL-HD 연구에 참여하는 9,000명 이상의 HD 환자에 대한 분석을 설명합니다. 이 분석은 HD 유전자의 CAG 관 말단 부근의 정상적인 **CAA** 중단이 가끔 **누락**되는 것으로 나타났습니다. 이것은 약 300명 중 한 번 발생했습니다.


이러한 중단을 놓치고 HD 유전자에 "순수한" CAG만 있는 사람들은 우리가 예상하는 것보다 HD 증상이 상당히 **더 일찍** 발병했습니다.


동시에, 그 그룹은 **반대**, 실제로는 증상의 발병을 **지연**하는 것처럼 보이는 또 다른 매우 드문 변이를 발견했습니다. 이 기이함은 100명 중 1명꼴로 나타났습니다. 이 사람들은 실제로 더 일반적인 단일 CAA가 아니라 CAG 영역에서 **2** CAA 중단이 있었습니다.


이 두 가지 희귀한 유전적 변이의 효과는 매우 놀랍기는 하지만 매우 설득력 있는 이야기를 들려줍니다. 변형의 나쁜 버전과 좋은 버전을 모두 보면 이 효과가 실제임을 알 수 있습니다. 그것은 또한 HD 환자들 사이에서 우리가 보는 많은 변화가 CAG 길이의 길이가 아니라 그것이 얼마나 '중단'되었는지에 의해 영향을 받을 수 있음을 의미합니다.


이것에 대해 으스스한 것은 HD 유전자에 CAA가 있든 CAG가 있든 세포가 동일한 글루타민 빌딩 블록을 추가하여 동일한 단백질을 생성한다는 것입니다. 그러나 대부분의 연구자들이 여전히 믿고 있는 것처럼 단백질이 나쁜 놈이라면, 그 글루타민이 유전자의 CAA에서 유래했는지 CAG에서 유래했는지가 왜 중요합니까?! 곧 다시 다루겠습니다.


모든 과학과 마찬가지로 이 발견은 반복되고 검증되어야 합니다. 그러나 그것이 옳다는 것이 밝혀지면 우리가 HD에 대해 생각하는 방식에 매우 중요한 영향을 미칩니다.


# 새로운 발견 - UBC


운 좋게도 브리티시 컬럼비아 대학의 Michael Hayden이 주도한 또 다른 연구가 GEM-HD 연구와 동시에 발표되었기 때문에 확인을 오래 기다릴 필요가 없었습니다. 이것은 HD 가족의 매우 큰 DNA 샘플 은행이 있는 Hayden의 연구실에서 수행된 완전히 독립적인 조사였습니다.


UBC 연구원은 CAG 반복에서 CAA 중단이 누락된 16명의 사람들을 발견했습니다. 이 사람들은 예상보다 훨씬 일찍 HD 증상을 나타냈습니다. 전통적으로 측정한 CAG 크기를 기준으로 했을 때 수십 년 정도 더 일찍 발병했을 수도 있습니다.


다음으로, 그들은 HD 돌연변이 보균자의 독특한 집단에서 이러한 반복 상실이 얼마나 흔한지 조사했습니다.


36에서 38 사이의 CAG 크기를 상속받은 일부 사람들은 HD가 발생하지만 다른 사람들은 증상 없이 노년까지 생존합니다. Hayden의 HD 가족 DNA 데이터베이스에는 CAG 크기가 36, 37 또는 38인 45명이 포함되어 있습니다. 이 중 15명은 이미 HD 증상이 있었고 30명은 그렇지 않았습니다. 그리고 놀랍게도 이러한 매우 낮은 CAG 크기 *및* HD 증상을 가진 사람들 중 **대다수가 CAA 중단**을 놓치고 있었습니다.


일반적으로 CAA가 없는 경우는 매우 드물다는 것을 기억하십시오. 따라서 CAG 수가 적고 HD 증상이 없는 많은 사람들이 CAA를 놓치고 있다는 사실이 우연에 의한 것일 가능성은 거의 없습니다. CAA를 놓치면 어떻게든 HD 발병이 가속화된다는 의미입니다.


# 하지만 어떻게?


두 개의 유명한 연구 그룹이 이와 같은 동시 발견을 하는 것은 정말 흥미진진합니다. HD가 약간 다른 방식으로 작동하는 방식에 대해 생각할 필요가 있음을 시사합니다.


유전자의 CAG와 CAA는 둘 다 단백질을 만들 때 글루타민을 추가하도록 세포에 지시한다는 것을 기억하십시오. 이는 CAG 관에 CAA 중단이 있든 없든 주어진 길이에 대해 헌팅틴 단백질이 완전히 동일하다는 것을 의미합니다.


논리적으로 설명은 단백질이 아니라 DNA에 있어야 하며 특정 세포에서 시간이 지남에 따라 자라는 CAG 관의 이상한 경향과 관련이 있을 것입니다.


우리는 사망 후 헌팅턴병 환자의 뇌에 살아 있을 때 수행한 혈액 검사에서 측정한 CAG 길이와 비교하여 예상보다 훨씬 더 많은 CAG 수를 가진 일부 세포가 있다는 것을 알고 있습니다. 이유는 아직 명확하지 않지만 [최근 유전 연구](/200)의 증거에 따르면 이것이 손상되었을 때 복구하기 어려운 반복적인 DNA의 긴 스트레치 때문이라고 합니다.


우리의 DNA는 자외선과 같은 것들로 인해 자주 마모됩니다. 이것은 때때로 작은 흠집과 파손을 일으키며, 우리 세포에는 이 손상을 복구하고 유전자에 해로운 변화를 방지하기 위한 많은 기계가 있습니다.


CAG의 긴 확장은 기계를 혼란스럽게 하고 때때로 수리 프로세스 중에 추가 CAG가 추가되는 것 같습니다. CAG의 연장은 **하지 않습니다**. 더 많은 글루타민을 함유한 단백질을 생성하는데, 이는 더 해로울 것으로 예상됩니다.


가능하지만 아직 입증되지는 않았지만 CAG 사이에 CAA 중단이 있으면 DNA 복구 기계가 작업을 더 정확하게 수행하는 것이 **더 쉬워집니다**. 아마도 파손이 발생했을 때 두 개의 DNA 가닥을 더 잘 정렬되도록 유지함으로써일 수 있습니다. , 또는 수리 장비에 잡을 수 있는 것을 제공합니다. 그리고 CAA가 없으면 CAG 관의 연장이 일어날 가능성이 더 높아 보입니다. 궁극적으로 이것은 일부 세포가 더 해로운 글루타민을 더 많이 함유한 헌팅틴 단백질을 생산한다는 것을 의미합니다.


결정적으로, 이러한 확장은 혈액 세포의 CAG 관을 측정하여 반드시 감지할 수 있는 것은 아닙니다. 혈액 검사에서 CAG 수가 44인 일부 사람들이 있을 수 있습니다. 일부 뇌 세포는 반복 횟수가 훨씬 더 길 수 있습니다. DNA가 정확하게 복구하기 어렵기 때문입니다. CAG 수가 44인 다른 사람들은 뇌에서 CAG가 많이 확장되지 않았을 것입니다. 그리고 사람들 사이의 차이는 CAA 중단의 유무에 따라 달라질 수 있습니다.


# HD 가족 구성원에게 이것은 무엇을 의미합니까?


현재로선 이 연구는 과학적 발견일 뿐입니다. 그것은 두 개의 다른 연구팀에 의해 독립적으로 보고되었기 때문에 비정상적으로 견고한 것입니다. 실제로 신뢰할 수 있는 출처는 **세 번째** 주요 팀이 다른 환자 집단에서 자금 지원을 재현했으며 결과를 구체화하기 위한 추가 데이터가 있다고 알려줍니다. 그 팀의 작업은 과학 저널에 출판을 위해 제출되었으며 현재 동료 심사를 받고 있습니다.


연구원들은 순서 변경을 통해 HD 증상의 발병 연령을 수정하는 것은 매우 드물다는 것을 발견했습니다. HD 가족 구성원 중 극소수만이 이를 가지고 있습니다. 그렇기 때문에 HD 환자로부터 수천 개의 DNA 샘플 풀을 사용하여 전혀 찾을 수 없습니다.


미래에는 이러한 변화를 더 잘 이해하게 됨에 따라 단순히 길이를 측정하는 것이 아니라 사람들의 CAG 소로를 한 번에 한 글자씩 시퀀싱하는 것을 포함하도록 유전자 검사 절차를 업데이트해야 할 수도 있습니다. 그러나 현재로서는 이 연구의 가장 중요한 영향이 연구자들을 실험실로 보내 이러한 작은 유전적 특징의 영향을 더 잘 이해할 수 있도록 한다는 것입니다. 우리가 무엇을 찾을 수 있을지는 분명하지 않지만, 우리는 이 연구가 우리가 HD를 훨씬 더 잘 이해하는 데 도움이 되며 새로운 치료 접근 방식을 지적할 수 있다는 것을 알고 있습니다.


이 새로운 발견은 실제로 HD 가족의 연구 참여 가치를 보여줍니다. 자신의 DNA와 기타 정보를 제공한 수천 명의 사람들 중 누구도 이러한 중요한 결과가 나타날 줄 몰랐습니다. ENROLL-HD와 같은 연구에 참여해야만 이와 같은 예상치 못한 결과를 얻을 수 있습니다.


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