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huntington [작성일 : 2020-06-10 13:07:28 ]   
제목 첫 번째 Huntingtin 저하 연구 간행물의 새로운 업데이트

오늘 헌팅턴병 환자의 헌팅틴 저하 시험을 설명하는 첫 번째 원고의 출판을 보았습니다. Ionis와 Roche가 후원한 이 연구는 연구원들이 척수액에서 돌연변이 헌팅틴 단백질을 안전하게 감소시키는 능력에 대한 분명한 증거를 제공했습니다. 이러한 결과에 대한 개요는 이전에 공유되었지만 이 원고는 이 놀라운 시도의 결과에 대한 중요한 새로운 정보를 제공합니다. 우리는 무엇을 배웠습니까?


# 헌팅틴 낮추기 : 약간의 배경


헌팅턴병(HD)은 우리가 HD 유전자라고 부르는 유전자의 단일 돌연변이로 인해 발생합니다. 대부분의 유전자와 마찬가지로 HD 유전자는 우리가 **헌팅틴**이라고 부르는 단백질이라는 작은 세포 기계를 만들기 위한 지침으로 세포에서 사용됩니다. HD를 유발하는 유전적 돌연변이도 이 단백질을 변화시키며, 이를 **돌연변이 헌팅틴**이라고 합니다.


HD 증상은 복잡하지만 유전학적으로 매우 단순합니다. 어머니나 아버지로부터 HD 유전자의 단일 돌연변이 사본을 상속받은 경우 HD가 발생합니다. HD 증상을 나타내려면 돌연변이 HD 유전자를 물려받아야 한다는 것을 알고 있기 때문에 돌연변이 헌팅틴 단백질을 만드는 과정을 방해할 수 있습니까? 그렇다면 헌팅턴병의 진행을 늦추거나 예방할 수 있습니까?


**헌팅틴 낮추기**라고 하는 일반적인 접근 방식은 수년 동안 HD 연구원의 주요 초점이었으며 여러 회사에서 이 목표를 추구하고 있습니다. Ionis와 Roche Pharma의 두 회사는 University College London의 Sarah Tabrizi 교수가 이끄는 전 세계의 여러 학술 연구원과 협력하여 가장 앞선 프로그램을 운영하고 있습니다.


우리는 이전에 Ionis와 Roche가 [여기](/249)에 수행한 최초의 인간 연구의 초기 결과에 대해 논의했으며, 이후 [여기](/263) 및 [여기](/272)에 업데이트되었습니다.


흥미롭게도 오늘 헌팅틴 환자의 헌팅틴 감소 노력을 설명하는 첫 번째 공식 원고가 발표되었으며 첫 번째 흔적에 대한 새로운 정보를 제공합니다. 이 시험은 **안티센스 올리고뉴클레오티드** 또는 **ASO**라는 헌팅틴 저하 약물 치료가 안전한지 이해하는 데 중점을 두었습니다.


# 끝점, 끝점, 끝점


여느 임상 시험과 마찬가지로 이 연구에는 여러 *종료점*이 포함되었습니다. 끝점은 연구에서 달성하고자 하는 대상 또는 목표일 뿐입니다. 향후 HD 시험에서는 움직임이나 사고력 향상과 같은 것들이 포함될 수 있습니다. 그러나 사람을 대상으로 한 적이 없는 신약의 경우 종말점은 항상 안전성, 안전성, 안전성입니다.


공식적으로 연구자들은 안전성이 연구의 **일차 평가변수**라고 말합니다. 이것은 시도의 성공 또는 실패 여부를 판단하는 데 사용할 유일한 기준임을 의미합니다. 약물이 안전하지 않은 것으로 판명되면 시험은 실패합니다. 안전 문제가 없다면 연구는 성공한 것입니다.


약물이 안전한지 *그리고* 동시에 HD 증상에 도움이 되는지 여부를 분명히 하고 싶지만 단일 연구 과정에서 두 가지 목표를 모두 달성할 수는 없습니다. 약물이 HD 증상에 영향을 미치는지 여부를 알기 위해서는 수많은 참가자(수백 명)가 필요하기 때문입니다. 그러나 안전성 연구를 위해 우리는 처음으로 약물을 테스트할 위험에 노출되는 사람들의 수를 줄이기 위해 가장 합리적인 수의 사람들을 치료하고자 합니다.


시험에는 일반적으로 하나의 1차 평가변수가 있지만 연구자들은 HD 관련 변화에 대한 약물의 다른 가능한 영향에 대해 궁금합니다. 이러한 다른 측정을 **2차 평가변수**라고 합니다. 이 용어는 시험의 주요 또는 1차 목표가 안전성을 결정하는 것임을 기억하는 데 도움이 됩니다. 그러나 우리는 조사에 관심이 있는 많은 2차 측정이 있습니다.


이 연구에는 참가자의 HD 증상, 뇌 스캔 및 혈액 및 척수액의 특정 마커를 측정하기 위한 실험실 테스트에 중점을 둔 많은 수의 2차 평가변수가 포함되었습니다. 새로운 원고는 흥미롭습니다. 연구에서 생성된 원시 데이터를 살펴봐야 했던 첫 번째 기회이기 때문입니다. 일부 2차 평가변수의 흥미로운 결과는 아래에서 논의되지만 안전성을 결정하는 것이 이 시험에 참여하는 모든 사람의 1차 목표였다는 것을 기억하는 것이 중요합니다.


# 심각한 이상반응 없음


이 새로운 논문에 발표된 데이터는 일반적으로 HD 환자에서 Htt-Rx라는 약물의 안전성을 뒷받침합니다. 가장 중요한 안전 결과 측정은 연구자들이 **이상 사례**라고 부르는 목록입니다. 이는 경증(치료 없이 며칠 안에 해결되는 두통)에서 중증(심장마비 또는 자살 시도)에 이르기까지 사람들에게 고통을 주는 모든 것일 수 있습니다.


물론 수십 명의 사람들이 몇 달 동안 밀접하게 추적한 그룹에는 몇 가지 부작용이 있기 마련입니다. 이것이 **위약** 또는 더미 치료 그룹을 갖는 것이 이와 같은 연구에서 매우 중요한 이유입니다. 시험에 참가한 사람들이 부작용을 경험하는 비율을 비교함으로써 우리는 위약 주사와 대조적으로 실제 약물을 투여받은 사람들에게서 부작용이 더 자주 발생하는지 여부를 측정할 수 있습니다.


시험에 참여한 어떤 그룹에서도 심각한 이상반응은 없었습니다. 흥미롭게도 연구에서 탈퇴한 참가자는 없었습니다. 이는 실험에 참여한 사람들이 반복되는 척추 주사와 시행된 많은 테스트를 처리할 수 있다고 느꼈음을 시사합니다.


연구 기간 동안 경미한 부작용이 발생했지만 위약 치료를 받은 사람들은 약물을 받은 사람들과 똑같은 부작용을 경험할 가능성이 있었습니다. 이는 이러한 효과가 약물 자체에 기인한 것이 아니라 척수액 주입 절차 또는 불운에 기인함을 시사한다. 가장 흔한 부작용은 치료 후 두통으로 척수액 주입 후 가끔 발생하는 것으로 알려져 있다.


# NfL 변경 사항


이 연구는 추가 연구 가치가 있는 몇 가지 잠재적인 안전 문제를 제기하는 몇 가지 새로 개발된 테스트를 사용했습니다. 먼저 연구팀은 연구에 참여한 사람들의 척수액에서 **신경섬유광(neurofilament light)** 또는 NfL이라는 표지자의 수준을 측정했습니다. 이 마커는 **뉴런**이라고 하는 병들고 손상된 뇌 세포에 의해 방출되며, 연구자들은 이전에 HD 돌연변이 운반체(HDBuzz [여기](/242)에서 다룹니다)에서 천천히 그리고 예측 가능하게 증가한다는 것을 입증했습니다.


놀랍게도 더 높은 용량의 ASO를 투여받은 환자에서 NfL 수치가 잠시 *증가*했는데, 이는 고용량 약물 전달 후 뉴런에 일종의 스트레스가 있음을 시사합니다. 논문에 제시된 데이터에 따르면 사람들이 약물 주사를 계속 받았음에도 불구하고 NfL의 이러한 증가는 연구 과정에서 정상으로 돌아왔습니다. 이것의 의미는 명확하지 않습니다. 연구원들은 NfL을 측정하여 결과적으로 증가가 아니라 수준의 *감소*를 보기를 희망했습니다. 그러나 증가폭은 상대적으로 작았고, 정상으로 돌아온 것으로 보인다.


솔직히 말해서 척수액 NfL의 증가는 이상합니다. Roche의 연구원들이 이 약물에 대한 더 길고 지속적인 연구에서 어떻게 하면 바닥에 도달할 수 있을지 생각하고 있다고 확신할 수 있습니다. NfL 수치의 이러한 증가가 뇌 기능에 부정적인 영향을 미친다는 징후가 있다면 지금 쯤 알 수 있을 것이므로 그렇지 않은 것 같습니다.


# 뇌 영상의 변화


추가 연구 가치가 있는 또 다른 발견은 **자기 공명 영상** 또는 **MRI**라는 뇌 영상에서 발생합니다. 이러한 종류의 뇌 스캔은 거대한 자석을 사용하여 참가자의 뇌 모양을 사진으로 찍습니다. HD 연구자들의 수년간의 연구는 HD가 진행됨에 따라 발생하는 뇌 모양의 매우 정확한 변화를 정의했습니다. 이러한 변화 중 하나는 뇌의 **심실** 크기의 점진적인 증가입니다. 즉, 뇌 조직 내의 액체로 채워진 공간입니다. HD가 진행되는 동안 이러한 공간은 주변 조직이 줄어들면서 커지는 것처럼 보입니다.


고용량 그룹에서 이러한 유체로 채워진 공간의 부피는 연구 중에 실제로 증가했으며, 이는 약물이 뇌 수축을 늦추는 경우 기대할 수 있는 반대 효과입니다. 이 효과는 ASO 치료에 대한 실제 반응일 수도 있고 HD와 아무 관련이 없는 다량의 ASO를 전달하는 다른 측면 덕분에 뇌의 예기치 않은 물리적 변화 때문일 수도 있습니다.


NfL의 짧은 증가와 마찬가지로 이러한 뇌 변화의 영향은 아직 명확하지 않습니다. 분명한 것은 이러한 변화가 적어도 연구자들이 이 초기 연구에서 말할 수 있는 한 뇌 기능의 변화와 관련이 없다는 것입니다.


잠재적으로 관련된 실험실 테스트의 맨 아래에 도달하려면 더 많은 사람들이 더 오랜 시간 동안 추적해야 합니다. 이것이 바로 Roche와 Ionis가 HDBuzz [여기](/263)에서 다룬 발표인 GENERATION-HD1 연구라고 하는 새롭고 더 큰 연구를 수행하는 이유입니다.

 


# ASO는 어디로 가나요?


이 연구의 또 다른 주요 결과는 ASO가 척수액에 주입된 후 몸 주위를 움직이는 방식에 대한 더 나은 이해입니다. 많은 동물 연구를 기반으로 Ionis와 Roche는 사람에게 주사된 후 척수액(및 뇌)에서 얼마나 많은 ASO가 발견되는지 예측하는 컴퓨터 프로그램을 구축했습니다.


이와 같은 모델은 연구자가 약물을 주입할 양과 약물의 수준을 충분히 높게 유지하기 위해 주입해야 하는 빈도를 계획하는 데 도움이 되기 때문에 매우 중요합니다. HTT-Rx 연구에서 연구자들은 ASO가 척수액(제거되는 동안 나타나는 혈액)에 얼마나 들어 있는지 측정했습니다.


이 결과는 컴퓨터 프로그램이 척수액에 ASO가 얼마나 붙어 있는지 예측하는 데 정확하다는 것을 증명했습니다. 이것은 주입되는 ASO의 양과 주입되는 빈도가 좋은 가정을 기반으로 한다는 확신을 줍니다. 이것은 이 약으로 다음 시험을 계획하는 데 관련된 추측의 양을 줄일 것입니다.



# mHTT 녹다운


이 모든 작업의 ​​전반적인 목표는 뇌에서 돌연변이 헌팅틴 수준을 줄이는 것입니다. 불행히도 현재로서는 살아있는 환자의 뇌에서 돌연변이 헌팅틴을 측정할 직접적인 방법이 없습니다. 뇌 조직은 대체할 수 없으므로 표본을 추출하여 돌연변이 헌팅틴이 얼마나 있는지 확인할 수 없습니다.


운 좋게도 우리는 척수액에서 돌연변이 헌팅틴의 수준을 측정하여 이것을 추측할 수 있습니다. 이 투명한 액체는 뇌를 목욕시키고 순환하며 하루 종일 뇌 전체와 접촉합니다.


여전히 약간 불분명한 이유로 HD 환자의 척수액에는 소량의 돌연변이 헌팅틴이 존재합니다. 우리의 현재 가장 좋은 추측은 이 돌연변이 헌팅틴이 다른 출처가 아니라 뇌 자체에서 유래한다는 것입니다. 그래서 연구자들은 뇌의 돌연변이 헌팅틴 수준에 대한 단서를 제공하기 위해 척수액에서 돌연변이 헌팅틴 수준을 측정하는 매우 민감한 테스트를 개발했습니다.


ASO로 치료하면 척수액에서 돌연변이 헌팅틴 수치가 매우 명확하게 감소했습니다. 이것이 뇌에서 헌팅틴 수치를 낮추는 직접적인 증거는 아니지만, 이 약물이 헌팅틴 수치를 성공적으로 낮추었다는 것을 암시할 수 있는 가장 좋은 증거입니다.


# HD 증상은 어떻습니까?


마지막으로, 연구자들은 Htt-Rx 치료와 HD 증상 사이의 관계를 조사했습니다. 이 연구의 기간과 사람들의 수는 처음으로 사람들에게 약물을 테스트하는 것과 관련된 위험을 최소화하기 위해 의도적으로 낮다는 것을 기억하십시오. 이는 연구에 충분한 사람들이 없다는 것을 의미하며 증상의 변화에 ​​대해 확실하게 알 수 있을 만큼 충분히 오랫동안 추적되지 않았습니다. 그리고 실제로 이 짧은 연구 동안 참가자에서 측정된 HD 증상에는 큰 차이가 없습니다.


척수에서 돌연변이 헌팅틴을 측정하기 위해 새로 개발된 실험실 테스트 덕분에 각 환자에서 돌연변이 헌팅틴 저하가 얼마나 발생하는지 알 수 있습니다. 초기 데이터 탐색으로 연구원들은 각 참가자의 척수액에서 돌연변이 헌팅틴이 얼마나 감소했는지와 HD 증상의 중증도 사이의 관계를 조사했습니다.


몇 가지 흥미로운 상관관계가 관찰되었습니다. 특히, 돌연변이 헌팅틴이 가장 많이 감소한 사람들은 또한 더 나은 증상을 보이는 경향이 있었습니다. 연구자들은 더 많은 사람들을 더 오랫동안 관찰할 때까지 이러한 결과를 소금 한 알과 함께 가져와야 한다고 적절하게 지적하지만 돌연변이 헌팅틴의 더 큰 감소가 더 나은 HD 증상과 상관관계가 있다는 것은 매우 흥미진진합니다.

 


# 테이크 홈 메시지


이 새로운 원고에 설명된 연구는 관련된 모든 사람의 시간, 노력 및 희망에 대한 막대한 투자를 나타냅니다. 46명의 자원봉사자와 그들의 가족은 HD 커뮤니티의 엄청난 감사를 받을 자격이 있습니다. HD의 근본적인 원인을 해결할 수 있는 가능성이 있는 약물을 테스트하는 데 약간의 위험을 감수했기 때문입니다. 연구실, Roche, 특히 Ionis의 의사와 연구원들도 이러한 약물을 개발하고 테스트를 위해 환자에게 제공한 데 대해 엄청난 공로를 인정받을 자격이 있습니다.


이 모든 노력의 결과로 우리는 무엇을 배웠습니까? 첫째 - HD 환자의 신경계에서 돌연변이 헌팅틴을 낮추는 것이 가능합니다. 이것은 우리가 표적 방식으로 HD를 유발하는 단백질 수치를 낮출 수 있었던 최초의 사례입니다. 둘째, 우리는 ASO가 신체에서 어떻게 작용하는지에 대해 엄청난 양을 배웠습니다. ASO가 척수액과 혈액에 얼마나 오래 남아 있는지, 이는 약물의 보다 표적화된 전달에 대한 향후 연구를 설계하는 데 도움이 됩니다.


이 약이 안전한지 여부를 결정하기 위한 시험의 1차 평가변수가 충족되었습니다. HD 환자의 척수액으로 전달되는 이 ASO와 관련된 심각한 부작용은 없었습니다. NfL 및 뇌실 크기를 포함한 일부 실험실 테스트는 향후 연구에서 해결해야 할 몇 가지 질문을 제기합니다. 운 좋게도 이 실험실 테스트 결과는 우리가 측정할 수 있는 뇌 기능의 변화와 관련이 없었습니다.


요컨대, HD의 근본 원인을 표적으로 하는 약물에 대한 첫 번째 연구의 현재 발표된 결과는 커뮤니티에 큰 도약입니다. 그들은 더 오랜 시간에 걸쳐 HD 환자의 더 큰 그룹에서 약물을 테스트할 때 고려해야 할 개선 사항과 주의 사항을 지적합니다. 사실, 이 약물에 대한 다음 연구가 이미 [진행 중](/272)이며, 관련된 모든 사람들이 이러한 약물이 HD에 대해 안전하고 *효과적인지 여부를 가능한 한 빨리 결정하는 목표를 향해 노력하고 있음을 시사합니다.

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