엑솜 시퀀싱 (exome sequencing)이라 불리는 새로운 기술은 헌팅턴병 유전자에 새로운 돌연변이가 있는 소수의 가족을 밝혀냈다. 이것은 헌팅턴병을 유발하는 돌연변이와는 다르지만 연구자가 헌팅턴병 유전자의 정상적인 역할을 더 잘 이해할 수 있도록 한다.

# 정상 헌팅틴병 유전자의 기능 

헌팅턴병을 유발하는 돌연변이는 뇌세포가 돌연변이 헌팅틴이라 부르는 비정상적인 단백질을 만들도록 지시한다. 우리는 돌연변이 헌팅틴 단백질이 세포의 정상적인 과정을 방해한다는 것을 알고 있다. 예를 들어, 돌연변이 헌팅틴은 세포의 한쪽 끝에서 다른 쪽 끝으로 화물을 이동시키는 뇌 세포의 능력을 방해 할 수 있으며 세포의 에너지 생성 능력을 손상시킨다.

우리가 확실히 알지 못하는 것은 건강한 헌팅틴이 세포에서 처음에 하는 역할 그리고 헌팅틴 단백질이 본연의 일을 하지 못 할때 어떤 일이 발생하는가? (자세한 내용은 http://en.HDbuzz.net/221을 참조하십시오.) 두 가지 최근 발견은 건강한 헌팅턴이 우리의 두뇌와 신경계의 발달에 결정적인 역할을 할 수 있음을 보여주고 우리가 헌팅턴병 치료법을 개발할 때 염두에 두어야 할 새로운 정보를 제공한다.

답을 찾기 전에, 모든 것을 가능하게 했던 ‘Whole exome sequencing’이라는 기술에 대해 간략히 알아보자. DNA는 30억 개가 넘는 문자로 구성되어 있다. 그러나 놀랍게도 세포는 유전체 청사진의 약 1.5%만 단백질을 만든다. 단백질을 코딩하는 우리 DNA의 1.5%를 엑손이라고 한다.

과학자가 DNA로 코딩된 정보를 읽을 수 있게하는 시퀀싱 기술은 지난 10년간 매우 빠르게 발전했다. 이제 연구자들이 사람의 완전한 유전암호를 얻기 위해 30억 글자를 모두 읽을 수 있다. 연구자들은 이것을 ‘whole genome sequencing’ 이라고 부른다. 그러나 작은 돌연변이를 찾기 위해 30억 개의 문자를 모두 배열하는 것은 건초 더미에서 바늘을 찾는 것과 같다. 건초 더미를 더 작게 만들기 위해 연구자들은 게놈의 일부만을 서열화 할 수 있는데 단백질을 코딩하는 인간 DNA 하위 집합인 ‘엑손(exon)’을 서열화 하는 것을 말한다.

단백질 코딩 영역만 시퀀싱하는 이 과정을 ‘whole exome sequencing’이라고하며 전체 게놈의 1.5%정도의 건초 더미를 만든다. whole exome sequencing을 사용하는 두 개의 다른 연구 그룹은 헌팅턴병 유전자의 정상 기능에 대한 중요한 새로운 관점을 제시하였다.

# 희소 헌팅턴병 유전자 돌연변이 발견

첫 번째 그룹은 심각한 발달 장애를 가진 19명의 사람들로 이루어진 그룹에서 유전적 돌연변이를 찾고 있었다. 지적 장애, 제한된 언어능력, 제한된 운동능력 및 손비틀기와 같은 반복행동 같은 증상을 보이는 Rett 증후군이라 불리는 질병이 있다. 그러나 헌팅턴병과 마찬가지로 Rett 증후군은 특정 유전자의 돌연변이로 인해 발생는데 그러나 이 사람들은 Rett 증후군을 일으키는 것으로 알려진 돌연변이를 갖지 않고 증상을 보였다.

이 미스테리를 풀기 위해 연구자들은 이 증상을 설명할 수있는 모든 유전자의 돌연변이를 검색하기 위해 전체 exome 시퀀싱했다. 그들은 이 개체들에서 몇 가지 새로운 돌연변이를 밝혀 냈는데 여기서 소개하는 특이한 한 여성환자는 헌팅턴병 유전자의 두 사본 모두에 돌연변이가 있었다. 이 여성은 헌팅턴병 유전자 돌연변이가 헌팅턴병을 유발하는 유형과 달랐기 때문에 헌팅턴병이 발병하지 않았다. 헌팅턴병을 가진 사람의 대부분은 하나의 헌팅틴 유전자에만 돌연변이가 있지만 이 여성의 헌팅틴 유전자는 두 유전자 모두에 새로운 변이를 가지고 있었다.

이 연구가 진행되는 동안 다른 연구그룹에서는 에콰도르 가정에서 발달 장애의 원인을 찾고 있었다. 가족은 건강한 부모 둘, 건강한 자녀 한명, 심각한 발달 지체를 가진 세 명의 어린이들로 구성되어 있었다. 영향을 받은 어린이들의 증상에는 언어 능력이 거의 또는 전혀 없었고 운동 능력이 크게 떨어졌으며, 손 비틀기와 같은 반복적인 움직임이 포함되었다. 아무도 Rett 증후군을 일으키는 유전자에는 돌연변이가 없었다.

숨겨져 있는 돌연변이를 발견하기 위해 연구자들은 에콰도르 가정에서 exome sequencing을 수행했다. 그들은 발달 지연을 겪은 아이들이 그들의 헌팅턴병 유전자의 두 사본에 돌연변이가 있음을 발견했는데 다시 말하지만 이것은 헌팅턴병을 유발하는 돌연변이가 아닌 새로운 돌연변이였다.

이 두 연구에서 연구자들은 또한 발달 장애를 가진 사람들의 건강한 부모에게 전체 exome sequencing을 수행했다. 두 부모 모두 각각 하나의 돌연변이된 헌팅턴병 유전자를 가지고 있었다. 그러나, 그들의 다른 헌팅틴 사본은 건강하였다. 에콰도르 가정에서는 발달 지체가 없었던 형제들도 돌연변이된 헌팅턴병 유전자 한개와 건강한 사본 한개를 가지고 있었다. 발달 장애를 경험 한 유일한 사람들은 두 개의 돌연변이된 헌팅턴병 유전자를 유전받은 사람들이었다.

우리는 새로운 비헌팅턴병 유전자 돌연변이가 헌팅틴 단백질에 어떤 영향을 미치는지 확실히 알 수 없다. 그러나 돌연변이가 발생하는 유전자 영역과 단백질의 구조에 대해 알고있는 지식으로 생각해 보면 돌연변이가 세포에서 헌팅틴 단백질의 양을 현저하게 감소시킬 가능성이 있다. 이러한 유형의 돌연변이(기능 상실이라고 함)는 헌팅턴병을 유발하는 돌연변이 유형과 다르다. 헌팅턴병에서는 돌연변이가 독성이 있고 비정상적인 헌팅틴 단백질이 생성되지만 헌팅틴 단백질의 생성에는 영향을 주지 않는다.

그러므로 확실한 것은 이러한 돌연변이는 헌팅턴병을 일으키는 돌연변이와 같지 않다. 그러나 이러한 돌연변이는 헌팅턴병 유전자에서 우연히 일어난 일이었고, 헌팅턴병을 앓고있는 사람들에게서 돌연변이가 아닌 헌팅턴병 유전자가하는 역할에 대해 더 잘 이해할 수 있도록 해준다.

# 여기서 우리는 무엇을 배울 수 있을까?

이 연구는 우리에게 헌팅틴에 관한 몇 가지 중요한 사실을 가르쳐주었다. 첫째, "건강한" 헌팅턴의 단 하나의 복사본만으로도 뇌가 정상적으로 발달하고 기능을 발휘하기에 충분하다는 것을 보여준다. "건강한" 헌팅틴 유전자를 가진 부모와 형제들은 돌연변이 유전자를 한개 가지고 있음에도 불구하고 정상이기 때문에 이러한 사실을 알 수 있다.

또한 이 발견은 하나의 헌팅틴 유전자를 비활성화시키는 드문 돌연변이를 가진 다른 두 사람에게서 관찰된 결과와도 일치하는 것이다. 이 돌연변이로 인해 유전자의 사본 한개가 비활성화되거나 꺼지게 되더라도 하나의 불활성화 돌연변이를 가진 사람들은 다른 하나의 헌팅틴 사본이 온전하기 때문에 건강했다. 우리는 마우스에서 헌팅틴을 연구할때 동일한 유형의 결과를 볼 수 있다. 헌팅틴 유전자의 하나의 사본이 없는 마우스는 다른 헌팅틴 사본이 손상되지 않는한 건강하다. 결론적으로 이런 결과들은 온전한 헌팅틴 유전자 사본 하나가 필수 기능의 대부분을 수행하기에 충분하다는 것을 말해준다.

다음으로, 이러한 발견은 뇌 발달에 헌팅틴이 중요한 역할을 한다는 것을 가르쳐주었다. 헌팅틴 유전자의 양 사본 모두 기능이 상실하는 돌연변이를 가진 사람들은 심각한 발달 장애로 진단받았다. 전체 exome sequencing은 원인이 될 가능성이 있는 다른 돌연변이를 밝혀내지 못했다. 따라서 이러한 희귀하고도 불행한 사례를 통해 헌팅틴의 정상적 기능과 정상적 뇌 발달에 미치는 영향 그리고 헌팅틴이 충분하지 않을때 뇌에 어떤 일이 생기는지를 알 수 있었다.

# 헌팅턴병을 위한 유전자 억제 – 여전히 괜찮을까?

헌팅틴의 정상적인 기능을 이해하는 것은 오랫동안 헌팅턴병 연구 커뮤니티의 초점이었다. 헌팅틴이 세포에서 무엇을 하는지 알면 헌팅턴병에 대한 새로운 통찰력을 얻거나 치료법을 개발하기위한 아이디어가 생길 수 있다. 중요한 것은 헌팅틴의 정상적인 기능은 유전자 발현 억제 (gene silencing)라고 불리는 연구 헌팅턴병 치료와 관련이 있다는 것이다. (유전자 억제에 대한 자세한 내용은 http://en.HDbuzz.net/204 에서 확인할 수 있다.)

유전자 발현 억제는 독성 돌연변이 헌팅틴 단백질 생산을 막기 위해 헌팅턴병 유전자의 양을 줄인다. 헌팅틴이 뇌 발달에 미치는 중요한 역할에 대해 알고 있다면 유전자 억제 치료를 받는 헌팅턴병 환자를 면밀히 모니터링하는 것이 중요하다. 또한 헌팅틴 유전자 억제 치료를 받는 헌팅턴병 환자의 나이를 면밀히 고려해봐야 한다는 것을 의미한다. 매우 젊은 사람들의 뇌에서 헌팅턴병 유전자를 억제하려고 하면 심각한 문제가 발생할 수 있다.

그러나 헌팅턴병 환자의 대다수가 이미 뇌가 완전히 발달한 어른이기 때문에 유전자 발현 억제가 발달 과정에서 헌팅틴 수준이 낮음으로 인해 생기는 문제로 이어지지는 않을 것이다. 연구자와 의사는 유전자 발현 억제 약물로 임상시험을 하는 동안 이런 모든 것을 명심해야 한다.

whole exome 시퀀싱이 아니었다면 이러한 이해는 불가능했을 것이다. 이 강력한 기술을 통해 연구자들은 헌팅턴병을 비롯한 다양한 질병에 대한 우리의 이해를 향상시키는 매우 드문 돌연변이를 확인할 수 있었다. 이 새로운 연구는 헌팅틴이 뇌 발달에 중요한 역할을 하고, 헌팅턴병에 대한 지식을 넓히고 참가자들에게 보다 안전한 유전자 억제 연구를 계획하는데 도움이 될 것이다.

본 한글 기사는 영어원문을 의역하여 번역된 것으로서 일부 내용은 추가설명이 포함되거나 생략된 부분이 있을 수 있다.