안녕하세요. 현재 유전 질환 재단(@hdfcures) 2022 Milton Wexler Biennial Symposium in Boston에 참여하고 있는 HDBuzz 팀에 오신 것을 환영합니다! 

#헌팅턴병 오리엔테이션

HD를 언제 치료해야 하는지, 헌팅틴 저하제인 토미네르센(tominersen)의 치료 효과를 이해하는 두 가지 회담이 오늘 밤 회의를 시작합니다.

##HD를 치료하기에 이상적인 시기

회의의 첫 번째 연설은 UCL의 Sarah Tabrizi입니다. Sarah는 HD를 가진 사람들을 치료하는 것이 가장 좋은 시기에 대해 우리에게 이야기할 것입니다. Sarah는 우리가 환자에게서 질병의 징후와 증상을 보기 훨씬 전에 유전자 검사로 HD를 테스트할 수 있음을 상기시키면서 연설을 시작합니다.

PREDICT-HD 및 ENROLL-HD와 같이 HD 가족이 참여한 많은 연구 덕분에 우리는 HD가 시작되는 시기에 대해 많이 알고 있습니다. HD-YAS(HD Young Adult Study)는 HD에 대해 양성 반응을 보였지만 증상이 나타나기 수십 년이 지난 참가자에서 HD의 바이오마커가 언제 처음으로 감지될 수 있는지 확인하는 것을 목표로 했습니다. 

다양한 유형의 뇌 스캔 및 이미징을 포함하여 이 연구의 모든 참가자로부터 다양한 측정을 수행했습니다. 이 연구의 과학자들은 참가자 연령, CAG 수 및 기타 요인에 따라 이러한 다양한 측정값이 어떻게 변화하는지 살펴보았습니다.

사고 및 정신과 테스트를 포함한 많은 측정에서 HD가 없는 참가자와 HD 유전자 확장이 있는 참가자 간에 차이가 없었습니다. 8개의 뇌 영역 중에서 HD의 영향을 가장 많이 받는 뇌의 일부(피막이라고 함)만이 대조군에 비해 HD가 있는 그룹에서 약간 작았습니다.

흥미롭게도 NfL(뉴로필라멘트 광)이라는 바이오마커의 수준이 대조군에 비해 HD 그룹에서 유의하게 증가했습니다. 그러나 그 수치는 여전히 매우 낮았으며, 이는 아마도 아직 신경변성이 많지 않았음을 나타냅니다. 척수액의 다른 많은 바이오마커가 평가되었으며(약 12개!), NfL 수준만이 HD가 있는 사람과 없는 사람의 변화가 있음을 나타냅니다.

전반적으로 이것은 좋은 소식입니다. HD 유전자 확장으로 태어난 사람들은 HD가 없는 사람들과 구별할 수 없는 뇌와 바이오마커를 가지고 있습니다. 예상된 증상의 발병으로부터 24년이 지난 후에도 사고, 대부분의 뇌 영역 및 많은 바이오마커에서 뚜렷한 변화가 없었습니다.

그러나 NfL 수준에서 감지 가능한 변화가 있었습니다. 이는 연구자들이 명백한 증상이 나타나기 전에 HD의 초기 단계에서 볼 수 있는 바이오마커를 가지고 있음을 의미합니다. HD와 관련하여 감지할 수 있는 이 매우 미세한 변화는 뇌 세포의 손실을 예방하기 위한 치료에 가장 좋은 시기를 나타낼 수 있습니다. HD를 가진 사람들은 거의 모든 측정에서 완전히 건강하지만 연구원들이 나을 수 있는지 결정할 수 있도록 하는 바이오마커(NfL)가 있습니다. .

다음으로 Dr. Tabrizi는 [우리가 약 몇 달 전에 작성한] 임상 시험 모집을 간소화하기 위해 HD-ISS(통합 병기결정 시스템)를 사용하는 것에 대해 이야기했습니다(https://en.hdbuzz.net/325).

HD-ISS는 암 분야가 환자를 병기하는 것과 마찬가지로 HD를 0에서 4까지 병기합니다. 이 새로운 시스템을 통해 HD 연구원과 임상의는 시험 간의 결과를 비교할 수 있습니다. 중요한 것은, 이 새로운 증상이 HD 연구자들이 질병의 훨씬 초기 단계에 있는 환자에서 임상 시험을 수행하는 데 도움이 될 것이라는 점입니다.

HD를 가진 사람들은 자신의 단계를 알 필요가 없으며 HD 또는 보살핌이 있는 일상 생활에 영향을 미치지 않습니다. 임상 시험을 조직하는 데에만 뒤에서 사용됩니다.

이 새로운 시스템을 고안한 과학자들은 질병 단계를 나타내기 위해 측정할 수 있는 다양한 지표에 대해 대규모의 체계적인 평가를 수행했습니다. 20,000개 이상의 데이터 포인트가 분석되었습니다! 이것은 HD-ISS가 생성된 매우 강력하고 객관적인 데이터 세트를 생성했습니다. 특정 CAG 번호를 가진 사람의 경우 과학자들은 HD 징후와 증상이 그 사람의 일생 동안 어떻게 진행될지 예측할 수 있습니다.

현재, HD의 후기 단계를 가진 사람들을 대상으로 실험이 이루어졌습니다. HD-ISS 병기  결정 시스템은 HD 증상이 나타나기 전에 사람들을 위해 설계된 시험을 모집하는 데 사용할 수 있는 프레임워크를 설정합니다. 우리는 HD의 초기 단계를 가진 사람들을 대상으로 시험할 준비가 아직 되어 있지 않지만 일부 HD 환자들은 이러한 일이 일어나기를 간절히 바라고 있으며 HD-ISS는 이를 허용하도록 시스템을 설정합니다.

Sarah는 HD-ISS의 설계에 정보를 제공한 많은 연구에 기여한 HD 연구 참가자와 가족에 의해서만 이 작업이 가능했음을 강조합니다.

##Tominersen 평가판 및 앞으로의 진행에 대한 Roche의 업데이트

다음은 Roche의 Peter McColgan입니다. Peter는 작년 초에 시험이 중단된 헌팅틴 저하제인 tominersen에 대해 이야기할 것입니다.

Peter는 중단된 GENERATION-HD1 시험의 결과에 대해 Roche가 수행한 추가 분석에 대해 알려줄 것입니다. 그는 재판에 참여한 HD 가족들의 헌신과 헌신에 감사드립니다. 그것들이 없었다면 우리는 첫 번째 HTT 저하 시험 중 하나에서 데이터나 지식을 얻지 못했을 것입니다.

이 III상 시험에서 참가자들은 8주마다 또는 16주마다 120mg의 토미너센을 투여받거나 위약을 받았습니다. 약물이 헌팅틴 단백질 수치를 낮추었지만 환자들은 나아지지 않았습니다. 사실, 그 약을 받은 환자들은 위약보다 더 나빴습니다.

치료 과정에서 NfL의 수준은 그다지 변하지 않았지만 놀랍게도 위약에 비해 약물을 받은 참가자에서 심실이라고 불리는 뇌 부분의 부피 변화가 더 나빴습니다.

이제 Peter는 평가판의 새로운 데이터를 다룰 것입니다! Roche는 일어난 일의 이면에 있는 메커니즘을 이해하는 데 관심이 있습니다. 그들이 탐구하는 데 관심이 있는 한 가지 질문은 관찰한 일부 부정적인 영향을 피하면서 HTT의 감소를 유지할 수 있는지 여부입니다.

Peter는 CSF에서 toinersen 약물의 양과 CSF에서 HTT 수준의 저하 사이에 상관 관계가 있음을 시사하는 Roche의 새로운 데이터를 보여줍니다. 그러나 CSF HTT 수치의 변화와 

임상적 척도 사이에는 상관 관계가 없는 것으로 보인다.

다음 Peter는 tominersen 투여로 본 CSF NfL의 증가를 관찰한 데이터를 자세히 설명했습니다. 그들은 관계가 없다는 것을 발견했습니다. NfL 수치는 뇌 세포 손상과 함께 증가한다는 것을 기억하십시오. 그렇다면 tominersen이 아니라면 CSF NfL의 초기 급증을 주도하는 것은 무엇입니까?

Roche의 과학자들은 약물에 대한 노출, 즉 뇌척수액에 실제로 얼마나 많은 약물이 있는지, 초기 스파이크에서 관찰한 NfL 수준을 조사했습니다. 가장 높은 수준의 tominersen 노출은 가장 큰 NfL 스파이크와 가장 많은 양의 HTT를 낮추었습니다.

다음으로 그들은 심실 부피의 증가가 임상 결과에 영향을 미치는지 알아보았습니다. 그들은 관계가 없다는 것을 발견했습니다. 그러나 과학자들은 이 뇌 부피 측정이 약물을 받은 환자에서 더 많이 변한 이유를 연구하고 해결하기를 원했습니다.

심실의 부피가 증가하면 백혈구라고 하는 백혈구와 같은 면역 세포의 양이 증가합니다. 흥미롭게도 심실 용적이 증가하더라도 전체 뇌 용적에는 변화가 없습니다. Peter는 이것이 이 환자들에게 뇌 위축이 없음을 의미한다고 제안합니다.

Roche가 현재 가지고 있는 데이터를 기반으로, 그들은 tominersen의 "온 타겟(on-target)" 및 "오프 타겟(off-target)" 효과에서 오는 효과를 알 수 없습니다. '티. 그들이 아는 것은 심실의 크기 증가와 관련된 부정적인 변화 중 일부가 뇌의 염증 때문일 수 있다는 것입니다.

이제 Peter는 "사후 분석"으로 넘어갑니다. 실험이 끝난 후 데이터를 분석하여 토미너센으로 치료받은 사람들을 여러 그룹으로 나누어 약물이 일부 사람들에게 긍정적인 영향을 미치는지 확인했습니다. 사후 분석은 의도하지 않은 시도에서 수집된 데이터에 대한 질문을 시도한다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 따라서 이 모든 것은 약간의 소금으로 받아들여야 합니다

CAG 수치가 낮은 시험의 젊은 환자에서 Roche는 tominersen에 약간의 희망이 있고 아마도 약간의 임상적 이점이 있을 것이라고 믿습니다. 이러한 결과는 통계적으로 유의하지 않습니다. Roche는 이 분석을 사용하여 새로운 연구의 설계를 안내합니다.

증상이 덜 진행되고 CAG 반복 크기가 더 낮은 HD 환자를 대상으로 합니다.

이 새로운 2상 연구는 또한 "tominersen의 전체 치료 범위를 탐색"하기 위해 더 낮은 용량의 tominersen을 테스트할 것입니다. 그들은 이미 더 높은 용량의 영향에 대한 데이터를 가지고 있기 때문에 이 낮은 용량은 데이터의 공백을 채울 것입니다. 그들은 참가자들에게 16주마다 약을 줄 계획이며 100mg과 60mg의 더 낮은 용량을 사용할 것입니다. GENERATION-HD1 시험에서 Roche는 새로운 시험에서 대상으로 하는 환자 하위 그룹, 즉 HD의 덜 심각한 증상이 있는 젊은 사람들에서 16주마다 투여하는 것이 내약성이 우수하다는 것을 알고 있습니다.

전반적으로 Roche는 데이터가 HD 치료제로서 tominersen에 대한 추가 탐색을 뒷받침한다고 생각합니다. 이 결론에 도달하는 과정은 실망스러웠지만 Roche는 데이터가 희망이 있음을 시사하고 tominersen에 대한 추가 실험을 지원한다고 믿습니다.

회의의 시작 세션을 위한 랩입니다. 다양한 임상 시험에 대한 흥미로운 업데이트를 위해 내일 아침에 돌아오겠습니다. 계속 지켜봐 주세요!

유전병 재단에 대한 자세한 내용은 [해당 웹사이트 방문](https://www.hdfoundation.org/)을 참조하십시오. #HDF2022에서 논의된 과학에 대해 자세히 알아보려면 9월 15일 정오 EST에 라이브 웨비나를 시청하십시오! [여기에서 등록] (https://us06web.zoom.us/webinar/register/2016610065854/WN_ZksYSFrkS3WEqxya6NjluA). 또한 Facebook, Instagram 및 Twitter에서 HDF를 팔로우하여 향후 웨비나 업데이트를 확인하세요.